Özet:

Klozapin, nötropeni ve agranülositoz riskini artırır. Bu riski en aza indirmek amacıyla düzenli kan sayımı izlemi uygulanmaktadır. Yeni kanıtlar doğrultusunda izlem önerileri güncellenmiştir.

Güncellenmiş mutlak nötrofil sayısı (ANC) eşikleri:

• Beyaz kan hücresi (WBC) sayımı izlem gerekliliği kaldırılmıştır; yalnızca mutlak nötrofil sayısı (ANC) izlenmesi yeterlidir.

• Tedavi başlangıcı ve devamı için ANC eşikleri, hafif (ANC: 1000–1500/mm³), orta (ANC: 500– 999/mm³) ve ağır nötropeni (ANC <500/mm³) tanımları ile uyumlu hale getirilmiştir.

• Klozapin tedavisine yalnızca ANC ≥1500/mm³ (≥1.5x10⁹/L) olan hastalarda ve Benign Etnik Nötropeni (BEN) tanısı doğrulanmış hastalarda ANC ≥1000/mm³ (≥1.0x10⁹/L) olması halinde başlanması önerilmektedir.

Güncellenmiş ANC izlem gereklilikleri:

• Hastanın ANC’si aşağıdaki şekilde izlenmelidir: o Tedavinin ilk 18 haftasında haftalık o Sonraki 34 hafta boyunca (yani tedavinin ilk yılı tamamlanana kadar) aylık o İlk yıl boyunca nötropeni öyküsü yoksa, izlem sıklığı 12 haftada bire düşürülebilir o İlk iki yıl boyunca nötropeni öyküsü yoksa, yılda bir kez ANC takibi yeterlidir

• Her muayenede, enfeksiyon belirti veya semptomları geliştiğinde hastaların derhal hekimlerine başvurmaları gerektiği hatırlatılmalıdır. Bu durumda derhal ANC testi yapılmalıdır.

• Özellikle tedavi başlangıcında, yaşlı hastalar veya valproik asit gibi eşzamanlı ilaç kullanımı olan hastalarda ek ANC izlemi düşünülmelidir.

ANC değerine bağlı olarak alınacak önlemler:

• Tedavi sırasında hafif nötropeni (1000–1500/mm³) gelişen ve bu durum stabilize olan veya düzelen hastalar, tedavi süresince aylık izlenmelidir. BEN tanısı doğrulanmış hastalarda bu eşik ANC: 500–1000/mm³ (0.5–1.0x10⁹/L) olarak kabul edilir.

• ANC <1000/mm³ (<1.0x10⁹/L) olan hastalarda tedavi derhal kesilmeli ve bu hastalara yeniden klozapin verilmemelidir. BEN tanısı doğrulanmış hastalar için bu eşik ANC <500/mm³ (<0.5x10⁹/L)’dir. Bu hastalar, ilaç kesildikten sonra haftalık olarak 4 hafta boyunca izlenmelidir.

Hematolojik olmayan nedenlerle klozapin tedavisine ara verilmesi durumunda ANC izlemi için öneriler:

• Stabil hastalar (≥2 yıllık tedavi geçmişi) ve nötropeni öyküsü bulunmayanlar, ara verme süresine bakılmaksızın önceki izlem şemasına geri dönebilir.

• Öncesinde nötropeni geçirmiş ya da tedavi süresi 18 hafta ile 2 yıl arasında olan hastalar, 3 günden uzun ancak 4 haftadan kısa aralıklarda yeniden başlatıldığında daha sıkı izlenmelidir.

• 4 haftadan uzun tedavi arası olan tüm hastalarda, önceki tedavi süresi ve hafif nötropeni öyküsünden bağımsız olarak haftalık izlem ve yeniden doz ayarlaması (re-titrasyon) gereklidir.

Güvenlik endişesinin arka planı

Klozapin, antipsikotik bir ajan olup agranülositoz, klozapin kullanımına bağlı iyi bilinen bir risktir ve ürün özellikleri özetinde belirtilen düzenli hematolojik izlem yoluyla bu risk en aza indirilmektedir.

Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından klozapin ile nötropeni ve agranülositoz riskine ilişkin AB genelinde yürütülen değerlendirme sonrasında, rutin kan sayımı izlemi için öneriler güncellenmiştir. Bilimsel literatürdeki yeni veriler, klozapin kaynaklı nötropeninin her zaman ortaya çıkabilmesine rağmen, esas olarak ilk yıl içinde, özellikle ilk 18 hafta içinde görüldüğünü göstermektedir. Bu süreden sonra insidans azalmakta ve nötropeni geçirmemiş hastalarda iki yıldan sonra oldukça düşmektedir. Myles ve ark. tarafından yapılan büyük bir meta-analiz (Acta Psychiatr Scand 2018: 138: 101–109), 450.000’den fazla klozapin kullanan hastayı içeren 108 çalışmayı değerlendirmiş ve şiddetli nötropeni insidansının tedavinin ilk ayında zirve yaptığını, vakaların %89’unun ilk 24 ayda gerçekleştiğini göstermiştir. Benzer şekilde, Avustralya/Yeni Zelanda’da yapılan retrospektif bir kohort çalışması (Lancet, Cilt 11, Ocak 2024), 1990–2022 yılları arasında 26.630 klozapin hastasının verilerini incelemiş ve daha önce klozapin kullanmamış bireylerde (n=15.973), ciddi nötropeniye bağlı tedavi kesilme oranını 18 haftada %0.9, 2 yılda %1.4 olarak bildirmiştir. Bu çalışmada tedavinin 9. haftasında zirve insidans %0.128 iken, 2 yıl sonunda bu oran haftalık ortalama %0.001’e kadar düşmüştür.

İngiltere ve İrlanda’daki ulusal klozapin izlem hizmeti verileri (Atkin ve ark., Br J Psychiatry) ve Şili'deki farmakovijilans kayıtları (Mena ve ark., Int Clin Psychopharmacol 2019) da benzer sonuçlar ortaya koymuştur: Şili'deki çalışmada, klozapine başlayan 5000'den fazla hasta içinde şiddetli nötropeni vakalarının %87.9’u ilk 18 haftada gerçekleşmiştir. Ayrıca, güncel kanıtlar ANC'nin nötropeni riskini değerlendirmede daha özgül ve klinik açıdan daha anlamlı bir belirteç olduğunu göstermektedir. Bu nedenle WBC sayımının izlenmesi gerekliliği kaldırılmıştır. Yeni ANC eşikleri hem genel popülasyon hem de Benign Etnik Nötropeni (BEN) hastaları için dikkate alınmalıdır. Klozapin yalnızca genel popülasyonda ANC ≥1500/mm³ (≥1.5x10⁹/L) ve BEN hastalarında ANC ≥1000/mm³ (≥1.0x10⁹/L) olan bireylerde uygulanmalıdır. BEN hastalarında ANC eşiklerinin düşürülmesi hasta güvenliğini riske atmaz ve gereksiz tedavi kesintilerinin önlenmesine yardımcı olur.

Bu nedenle, klozapin içeren tüm ilaçların Kısa Ürün Bilgileri (KÜB) ile Kullanma Talimatı (KT), klozapinle ilişkili agranülositoz riski açısından güncellenmiş ANC eşikleri ve izlem sıklığını yansıtacak şekilde güncellenecektir.

Raporlama gerekliliği

Klozapin içeren ilaçlar reçetelenirken yukarıda belirtilen tüm bilgi ve uyarıların dikkate alınması çok önemlidir. İlaçların kullanımı sırasında advers reaksiyon oluşması durumunda Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Farmakovijilans ve Kontrole Tâbi Maddeler Dairesi, Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ni (TÜFAM) (e-posta: tufam@titck.gov.tr ; faks: 0312 218 35 99; tel: 0312 218 30 00 ve 0800 314 00 08) ve/veya ilgili firma yetkililerini bilgilendirmenizi hatırlatırız. Ayrıca advers reaksiyonlar, hastanenizde görevli “Farmakovijilans İrtibat Noktası” aracılığıyla da bildirilebilir.

Buraya tıklayarak, doktor bilgilendirme mektubunun tamamına erişebilirsiniz.